糖尿病心肌病

糖尿病心肌病

概述：糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy)是指发生于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。该病在代谢紊乱及微血管病变之基础上引发心肌广泛灶性坏死，出现亚临床的心功能异常，最终进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者甚至猝死。
    1974年Hamby等首次提出糖尿病心肌病这一概念，作为糖尿病独立的并发症目前已被肯定，其理由主要涉及四方面的研究：①临床流行病学研究：Framingham等在研究中发现糖尿病患者发生心力衰竭的危险性持续增加。在排除病人以前有冠状动脉性心脏病或风湿性心脏病时，糖尿病患者患充血性心力衰竭的危险仍增加4～5倍。在排除年龄、血压、体重和血清胆固醇等因素之后，这种增加的危险仍存在。以上说明，糖尿病病人发生心力衰竭的危险性增高可能为糖尿病诱发所致。②冠状动脉造影研究：一部分糖尿病合并心力衰竭患者，冠状动脉造影完全正常，而且通过心房调搏后测量乳酸含量，也排除了微小冠脉血管阻塞病变。③治疗学方面的研究：糖尿病合并心梗的患者，尽管和其他心梗患者一样积极地治疗，但心衰的发生率明显高于无糖尿病的心梗患者，提示另有因素促使心力衰竭的发生。④病理研究：糖尿病性心肌病与原发性心肌病有不同的病理特点，糖尿病性心肌病微血管病变明显，主要是血管基膜增厚，心肌间质PSA阳性物质沉积。

流行病学

流行病学：根据全国糖尿病协作组1994～1995年在全国25万人口中(＞25岁)调查，发现糖尿病和糖耐量异常者各占2.5%，较15年前增长了3倍多。1998年WHO的世界健康报告中，估计现在全世界糖尿病患者已超过1.43亿人，到2025年将增至3亿人，而发展中国家的糖尿病患者将占世界总糖尿病患者的75%。Framingham研究发现男性糖尿病患者心力衰竭的发生率较对照组高2.4倍，女性患者高5.1倍，当除外伴有冠心病或风湿性心脏病后，糖尿病心力衰竭的发生率更高，男性为对照组的3.8倍，女性为5.6倍。

病因

病因：糖尿病心肌病发病原因可能为：
    1.心肌细胞代谢紊乱  糖尿病患者的收缩蛋白或钙调节蛋白经蛋白激酶c(PK-c)和一氧化氮(NO)等第二信使介导发生糖基化，导致其功能异常。
    2.心肌细胞钙转运缺陷  心肌细胞外葡萄糖水平的升高直接引起细胞内钙离子浓度的改变。现发现2型糖尿病的心肌细胞钠钙交换受抑制，而肌浆网Ca 泵正常，使逐渐Ca 浓聚于肌浆网。Ca 超负荷的心肌肌浆网，可增加自发性Ca 的释放，心肌舒张时张力增高，心脏的顺应性下降。
    3.冠状动脉的微血管病变  糖尿病患者心肌存在弥漫性心肌壁内小血管病变。
    4.心肌间质纤维化  是由于糖尿病病程较久由糖基化的胶原沉积所致。
    5.心脏自主神经病变  约83%的糖尿病患者出现心脏自主神经病变。

发病机制

发病机制：
    1.发病机制
    (1)心肌细胞代谢紊乱：研究发现，糖尿病患者心肌细胞的收缩蛋白或钙调节蛋白经蛋白激酶c(PK-c)和一氧化氮(NO)等第二信使介导发生的糖基化，可导致其功能异常。
    糖尿病患者血脂增高能促进血管壁细胞摄取脂质,VLDL-c更易转变为胆固醇酯，LDL糖化损害了肝细胞上的受体对其识别而使其代谢减慢，并通过另外受体结合而被巨噬细胞优先吞噬和降解，堆积在巨噬细胞内成为泡沫细胞而促进动脉粥样硬化斑块的形成。糖尿病患者尤其是在血糖控制不良时，三酰甘油增加，脂蛋白氧化脂蛋白酶活性增高，致氧化蛋白成分和密度小的LDL增加，均成为血管内皮细胞和平滑肌细胞的胞质毒，并参与动脉粥样硬化的发生。糖尿病心肌病的病理学研究也呈现与代谢相关的广泛性、弥漫性心肌损害：心肌细胞肥大、变性、灶性坏死、坏死区为纤维组织取代。
    (2)心肌细胞钙转运缺陷：心肌细胞外葡萄糖水平的升高直接引起细胞内钙离子浓度的改变。Allo等研究发现2型糖尿病的心肌细胞钠钙交换受抑制，而肌浆网Ca2 泵正常，使Ca2 逐渐浓聚于肌浆网。Ca2 超负荷的心肌肌浆网，可增加自发性Ca2 的释放，心肌舒张时张力增高，故2型糖尿病的心脏以顺应性下降为主。1型糖尿病的心肌细胞，其钠钙交换和Ca2 泵均受抑制，虽然细胞内Ca2 浓度升高不明显，但舒张期不能及时降低，故1型糖尿病患者的心脏以舒张功能异常为主。
    (3)冠状动脉微血管病变：微血管系指微小动脉和微小静脉之间的毛细血管及微血管网。尸检发现糖尿病患者的心肌存在弥漫性心肌壁内小血管病变，而心肌壁外较大的冠状动脉正常。组织学检查显示，小血管周围脂肪浸润、内皮及内皮下纤维增生、基膜增厚。死后心脏灌注观察微循环的研究发现，50%的患者有微血管瘤存在，证实类似于视网膜和肾脏的小血管病变，在心脏同样存在。上述病理改变可降低心肌小血管对血管活性物质的反应性而影响冠状动脉的储备功能。
    (4)心肌间质纤维化：糖尿病病程较久者，可显示心肌纤维化以及PAS染色阳性物质增多等的组织学改变，系由糖基化的胶原沉积所致，此外，尚与糖尿病微血管病变致心肌血供减少，加重纤维化形成有关。
    (5)心脏自主神经病变：约83%的糖尿病患者出现心脏自主神经病变。病程早期以迷走神经损害为主，延至晚期，则迷走及交感神经均可累及。心电图描记可发现持续性心动过速、Q-T间期延长、心率变异性减弱以及严重的室性心律失常等改变，严重者甚至出现无症状性心肌梗死以及心脏性猝死。
    (6)其他：
    ①脂肪酸利用增加：最新研究提示糖尿病患者伴有葡萄糖的利用下降，而脂肪酸利用增加，导致毒性脂肪酸中间产物积聚，进一步抑制心肌利用葡萄糖。这可能导致ATP耗竭、阻止乳酸生成、增加心肌氧耗，所有这些均造成心肌功能受损。
    ②微循环障碍引起心肌细胞缺血缺氧：糖尿病早期即可发生循环障碍，造成心肌间血流灌注不足，引起缺血，缺氧，加重了心肌细胞的二次损害，使心肌细胞供能供氧和代谢产物的堆积日益严重。
    2.病理
    (1)心肌细胞病变：心肌细胞肥大、变性、灶性坏死，坏死区纤维化。同时心肌肌凝蛋白ATP酶活性下降，肌浆网对钙离子的摄取能力下降，舒张期心肌细胞内游离钙离子浓度增加，心肌舒张期顺应性下降。
    (2)血管病变：为糖尿病性心肌病的特征性改变之一。主要累及肌间小动脉，而心外膜冠状动脉完全正常(合并冠心病者除外)。主要表现为细小动脉血管内膜及内膜下增生、纤维化及PAS阳性物质沉积，管腔变窄，使其舒张功能下降，冠状循环储备减低，毛细血管基底膜增厚及毛细血管瘤形成，并有大量糖原蛋白沉积，从而影响毛细血管的交换功能。
    (3)间质病变：一些学者发现糖尿病性心肌病变与间质有关。如心肌间质的纤维化和PAS阳性物质沉积。
    (4)血流动力学改变：可表现为限制型心肌病和扩张型心肌病两种类型，前者多见于早期，主要为舒张功能障碍，后者多见于晚期，主要是左室扩大、左室肥厚、收缩功能受损及左室舒张末压增高，并可合并左室舒张功能障碍。

临床表现

临床表现：
    1.充血性心力衰竭  为糖尿病心肌病的主要临床表现。胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者较成年2型糖尿病患者发生心肌病多见。在糖尿病患者中，女性并发充血性心衰的概率约为男性的2倍。在考虑年龄、血压、体重和胆固醇等因素后，女性糖尿病患者发生心衰的可能性为对照组的5倍多，男性约为2倍。患者如有心梗病史，则很难与心梗后心衰鉴别，需病理活检方能确诊。合并高血压者需与高血压性心脏病相鉴别。
    2.心律失常  可能由于心肌灶性坏死、纤维瘢痕形成，引起心肌电生理特性不均一性而导致心律失常。可表现为房颤、病窦综合征、房室传导阻滞、室性期前收缩及室性心动过速等。不同于冠心病主要呈各种室性心律失常。
    3.心绞痛  糖尿病病人除伴发心外膜下冠状动脉病变外，也由于壁内小冠状动脉阻塞而发生心绞痛。刘云芝等报道，按国际疾病编码诊断为糖尿病性心肌病的7例患者中有心绞痛病史者3例。

并发症

并发症：可发生心力衰竭、心律失常等并发症。
    1.心力衰竭  Framingham研究发现男性糖尿病患者心力衰竭的发生率较对照组高2.4倍，女性患者高5.1倍，在住院的心衰患者中，糖尿病占24%～47%。
    2.心律失常  糖尿病心肌病可见到不同类型的心律失常，糖尿病患者心律失常发生率在40%～75%。

实验室检查

实验室检查：
    1.血糖和糖化血红蛋白明显增高，若做糖耐量试验多数血糖高峰明显延后。
    2.血浆渗透压增高，明显超过正常范围。
    3.血液黏度增大，全血黏度(低切)≥10.00，血浆比黏度≥1.70(此项检查随实验室条件和仪器方法不同可能有差异，倘做对照即可看出增高现象)。

其他辅助检查

其他辅助检查：
    1.超声心动图  左室舒张功能障碍。在无临床心衰表现的糖尿病患者，以左室舒张功能的异常为特征，较收缩功能异常出现早且明显，等容舒张时间(IVRT)延长，峰充盈率下降及快速充盈期延长，E/A比值下降，左心室舒张末内径(LVEDD)减小。当糖尿病患者并发充血性心衰时，有心脏扩大、左室收缩运动障碍、左室收缩功能受损等扩张型心肌病的超声心动图表现。
    收缩间期和M型超声一直是学者研究糖尿病病人临床心功能的重要手段。但由于方法和病人选择上的差别，所得的结果是矛盾的。1975年Ahmed等研究发现无心衰表现的糖尿病病人左心室射血前期(PEP)延长，射血期(LVET)缩短，PEP/LVET比值较正常升高，认为这与糖尿病病程及治疗方式无关，而与合并微血管病有关。1977年Syked等报道左心室PEIP缩短，LVET延长，经口服降糖药或节食治疗后PEP发生逆转。有学者研究发现静息时LVET正常，但活动后仅有43%异常，对照组无此异常，另一些学者研究认为静息与活动后都升高。
    2.心电图  常见窦性心动过速、ST-T改变及各种心律失常，左室高电压等。
    3.X线胸片  多数糖尿病性心肌病病人心脏大小是正常的，伴心力衰竭或高血压的病人可见左心室增大。
    4.心肌活检  对疑诊病人可进行心内膜心肌活检，发现特征性微血管病变和(或)间质PAS阳性物质沉着时有助于诊断。
    5.介入性心导管检查  有研究表明糖尿病心肌病患者一般有左室舒张末压(LVEDP)升高，舒张末容积(LVEDV)正常或增加，前者与后者的比值(LVEDP/LVEDV)升高，此比值反映左室僵硬度和左室舒张功能状态。另外患者每搏排出量和射血分数降低，部分患者左室收缩运动弥漫性减弱。
    6.心率变异性检测(HRV)  有报道，约占50%的糖尿病患者24h内心率变异性减弱或消失。研究表明，HRV的领域分析结果已用于预测糖尿病的自主神经受损病员的意外死亡。Bemardi报道，糖尿病患者24h血压波动消失，即夜间的血压低谷消失，这一现象主要归因于夜间交感神经超常兴奋，可提示糖尿病患者因心血管病变致死者尤多见于夜间的原因。
    7.心脏自主神经功能检测  临床上可作为评估糖尿病患者交感神经受损的程度。自主神经病变的证据：①立、卧位试验，心率差值＜10次/min；②Valsalva动作指数≤1.0；③体位性低血压由卧位5s内起立时，收缩压下降＞30mmHg(3.99kPa)，舒张压下降＞20mmHg(2.66kPa)，伴头晕等症状；④病理检查心脏自主神经纤维减少、分段、局部有核状和球状增厚。
    8.心功能检查  糖尿病心肌病其心室肌大部或全部受累，整个心室收缩能力普遍降低，心室壁顺应性降低，心肌收缩不协调。
    (1)糖尿病心肌病左心室射血分数(LVEF)降低。糖尿病心肌病左心室射血分数低于正常值。糖尿病心肌细胞受损是心肌细胞收缩下降的主要原因。
    (2)糖尿病心肌病左心室射血时间缩短，射血前期(PEP)延长，PEP/LVET比值增大。此值与心搏量呈负相关。左心室收缩功能下降，则PEP延长，LVET缩短，其比值增大。一般认为其比值＞0.40有临床意义。
    (3)糖尿病心肌病心脏舒张功能异常根据超声心动图测定，糖尿病心肌病左心室舒张末期压(LVEDP)明显高于正常。

诊断

诊断：糖尿病性心肌病目前尚无统一的诊断标准，以下几点可供参考：
    1.确诊糖尿病(尤其是1型糖尿病)。
    2.有心力衰竭的临床表现。
    3.心脏扩大伴心脏收缩功能受损，心脏无扩大者则有舒张功能障碍。
    4.排除了高血压心脏病、冠心病及风湿性心脏瓣膜病等其他心脏病引起的心衰。
    5.必要时行心肌活检，发现微血管病变及PAS染色阳性者可确诊。
    6.有其他微血管病变，如视网膜、肾血管病变者则支持诊断。

鉴别诊断

鉴别诊断：主要与冠状动脉粥样硬化性心脏病鉴别。冠状动脉造影显示主要分支存在狭窄性病变者有助于本病的诊断，可资鉴别。

治疗

治疗：目前无特效的治疗方法，可采取以下治疗措施：
    1.控制血糖  虽然尚不清楚严格的血糖控制是否改变糖尿病性心肌病的病程，仍应及时、有效地控制高血糖。
    2.降血压  治疗高血压是基本治疗措施，理想的降压药有血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)、钙通道阻滞药、α1-受体阻滞药。动物研究显示维拉帕米可逆转糖尿病心肌病中心肌细胞的钙转运缺陷，应用维拉帕米似乎更合理，但它可能使充血性心力衰竭的左心功能恶化，应慎用。ACEI对心肌收缩、冠状动脉收缩、心肌细胞生长、心肌肥大、再灌注损伤均有益处，也可以减轻心肌肥厚，保护肾脏，降低胰岛素抵抗，是理想的降压药物。噻嗪类利尿药和β-受体阻滞药均增加胰岛素抵抗，使胰岛素释放降低，加重高血糖，引起并加重高脂血症和阳萎，糖尿病患者应避免应用，尤其是避免两者合用。
    3.降血脂  研究表明和正常体重的糖尿病患者相比，即使中度肥胖的糖尿病患者，其左室舒张期僵硬也很明显，糖尿病患者较正常人群患高脂血症的概率高，所以有时需进行降血脂治疗。
    4.抗心衰治疗
    (1)以收缩功能障碍为主的充血性心力衰竭的治疗同一般心力衰竭。
    (2)以舒张功能障碍为主者，应以钙离子拮抗药为主，加以其他抗心衰治疗药物，如利尿药、血管紧张素转换酶抑制药及硝酸酯类等。
    (3)β-受体阻滞药：对糖尿病患者低血糖反应时机体的肾上腺素能反应有钝化作用，选用有内在交感反应的β受体阻滞药则无此钝化作用。由于窦性心律失常的糖尿病患者的心房的应激性起搏功能受损，应用那些影响心脏前、后负荷的药物时，应慎重。
    5.治疗心绞痛  应用抗心肌缺血药物治疗。
    6.其他  如戒烟；合并酸碱失衡及水电解质紊乱者，应注意纠正；用阿司匹林、双嘧达莫或噻氯吡啶等改善血液凝固性异常。

预后

预后：糖尿病心肌病预后随个体的病情差异而不同，有些随糖尿病病情的好转而缓解，有些随其病情而加重，发生心力衰竭或心脏性猝死。糖尿病心肌病合并心肌梗死者发生包括猝死在内的严重心血管病变的危险性较非糖尿病心肌梗死者明显增高；心肌梗死后30天和1年内的病死率较非糖尿病患者高出50%、100%。女性危险性高于男性。随糖尿病心肌病病程的延长，预后将更差，发生心力衰竭和再梗死的危险性将更高。

预防

预防：
    1.糖尿病心肌病的预防重点在于糖尿病的二级预防，防止各种并发症的发生。因此，必须控制糖尿病的发展和血糖的基本稳定。这样可以降低“三高现象”的连锁反应，减轻细胞的皱缩与水肿效应，从而可以维持正常细胞膜的功能。
    2.适量的体育运动不仅可以增强血液循环，改善微循环功能，冲刷与按摩血管内膜，而且可以改善细胞膜功能，有利于维持血糖的稳定。
    3.定期检查心肌抗核抗体，以排除自身免疫反应。倘发现自身免疫心肌病应早期采取措施，防止对心肌的继续损害。
    4.防止感染，避免罹患感染性心肌病，如果有感染迹象，应及时行抗感染治疗。

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